探查游离DNA助力肿瘤早发现

“人体细胞也有生命周期。细胞衰老凋亡后，细胞内的物质会渗透出来。其中，DNA会随之‘崩裂降解’，进入血液，成为游离DNA。”中国医学科学院肿瘤医院防癌科副主任张凯教授告诉科技日报记者，“肿瘤细胞的游离DNA和正常细胞的游离DNA有所不同，这就给了我们探测肿瘤细胞的机会。”

随着分子检测技术的发展，科研人员能够“捕获”痕量DNA并可对其进行精准测序。近年来，越来越多的分子检测产品得以应用于肿瘤诊疗，为肿瘤的早期识别带来希望。近日，张凯联合鹍远生物研发团队在《细胞》子刊发表了综述论文，全面总结了多癌种早期检测技术的发展现状，并分别从技术、临床验证及应用层面，论述了多癌早检亟须解决的各种问题和潜在的优化方向。

相关检测技术已应用于肿瘤患者诊疗

目前，除了宫颈癌疫苗能够做到提早预防肿瘤之外，其他癌种只能通过早期发现来提高患者的生存几率。“以乳腺癌为例，患者如果在乳腺癌0—1期时就被发现，生存率能够达到97%。而如果发展到乳腺癌4期才被发现，死亡率就会达到75%。”张凯说。

如何才能实现肿瘤的早筛早诊呢？张凯介绍，早筛的对象是健康人群，如果要向健康人群推广胃肠镜或有创的检测技术是非常困难的。而通过血、尿、便的检查就能排查患癌风险，人们会相对愿意接受。游离DNA会因细胞的凋亡而进入血液、尿液等便于获取的样本中。因此，如果能对其进行精准测定，并将其与相关癌种建立基因突变的关联性，就可以相对准确地提示早期肿瘤细胞的踪迹。

“通过精进相关技术，提升对微小早期信号的捕捉能力，就能在身体还没有出现症状的时候发现肿瘤，继而实施干预。”张凯说，例如随着二代测序技术能力的提高，微小痕量的DNA突变、DNA的甲基化程度都能被检测出来。以游离DNA分子检测技术发现肿瘤的方法会越来越成熟，但要在早期就发现肿瘤仍需要验证和技术的进一步更新。

事实上，游离DNA分子检测技术已经应用于肿瘤患者的诊疗。不同的肿瘤患者出现肿瘤往往是由不同的基因突变造成的。随着肿瘤治疗手段向精准化发展，明确突变基因进而实施对应的靶向治疗，有望获得更好的疗效。此外，游离DNA分子检测技术还可用于预测根治治疗后的患者的肿瘤复发率。

三种方式让游离DNA成为癌症“照妖镜”

游离DNA有能力成为“照妖镜”，主要通过以下三种方式。“基因突变是人们最常想到的肿瘤诱发原因。肿瘤细胞之所以成为肿瘤，是因为其内部的分子活动规律异常。例如编码蛋白的DNA发生突变，导致关键蛋白运行错误从而使细胞无限增殖。”张凯说，当前的DNA测序技术已经有了识别游离DNA上微小基因变异的能力。不过在实际应用中，这种检测方法犹如“深海捞针”，不仅检测范围广，还需要进行深度测序，因此成本较高。

第二种识别肿瘤细胞的方法，是根据游离DNA片段的大小规律来判断。正常细胞凋亡后，DNA会裂解成片段，且片段的大小基本是有规律的。张凯解释，这是因为DNA在细胞内都会缠到一种名为核小体的细胞核内的蛋白上。正常的DNA会每隔一段再缠上去，就像一串两两之间间隔一定距离的小灯笼。当DNA裂解时，片段也是这样一段一段断裂开的。但肿瘤细胞完全不同。由于核内的DNA发生突变，肿瘤细胞内的DNA片段断裂后长短不一且没有规律，因此和正常DNA裂解后的片段一对比，就能有效识别出肿瘤细胞。

“这种方法无需深度测序，成本较低。而且其识别肿瘤的准确率高，且便于找到肿瘤的源头，也就是敏感性和溯源性较好。”张凯补充说，根据这一原理发展出来的细分技术也被称为片段组学技术。

第三种方式是根据游离DNA甲基化修饰程度的不同来识别肿瘤细胞，相关检测技术被称为修饰组学技术。甲基化修饰体现的是不同DNA的“角色定位”。如果在一个抑癌基因上检测出了装饰性分子基团，它的功能会出现问题，就会诱发癌变。

以上三种方式特点各不相同，哪一种可以作为游离DNA相关检测技术重点发展的方向呢？张凯认为，综合来讲，DNA深度测序技术更精确，但是价格昂贵、干扰因素多；片段组学技术相对成本更低，但还需要积累一定的数据，详细掌握片段的特征才能指导应用；修饰组学技术同样也需要更多实践验证。他介绍，有学者曾开展了这三条路线的检测效果的验证研究。结果显示，通过甲基化修饰程度来检测肿瘤的方法更有优势。

提升多癌种早期检测可及性是关键

在基础研究之上，国外有公司已经开发出液体活检产品，可以一次检测多达50种肿瘤。它不仅能够在症状出现之前帮助受试者判断是否患上肿瘤，还能够准确判断肿瘤的组织起源，助力精准治疗。

通过一次检测就能对受试者体内的癌症信号来一次大范围的摸排，还能对癌症组织进行溯源，这样的多癌种早期检测看起来事半功倍。那么，是不是检测覆盖的癌种越多越好呢？对此，张凯认为，简便、便宜的多癌种筛查是技术发展的目标。从可及性角度来讲，多癌种筛查意味着要筛查大量靶点，有时一个癌种就需要筛查多个靶点，相较于单癌种筛查价格更昂贵。

“多癌种早期检测仍需要进一步提高溯源性、特异性、敏感性。”张凯解释，从目前已有的产品来看，在溯源性好的前提下，特异性高的产品敏感性会差一点。这就像是如果要拍更大的视角，照片清晰度可能就会较差；而想要照片清晰，就无法拍摄全景视角。目前，多癌种早期检测需要基于全面的临床验证，避免徒添患者焦虑，造成不必要的医疗资源浪费。

多癌种的早期检测相关研究在我国已经陆续开展。如在由复旦大学牵头、囊括江苏泰州近20万社区人群的队列癌症早期检测研究中，微量肿瘤甲基化序列的筛查技术得以应用，可以提早发现结直肠癌、食管癌、肝癌、肺癌和胃癌等5种常见恶性肿瘤。中国科学院院士、复旦大学泰州健康科学研究院院长金力教授认为，该研究证明了癌症早期筛查可以通过无创血液检测完成，具有十分重要的应用价值。

数据显示，我国排名前10位的癌种死亡人数大约占癌症患者总死亡人数的80%以上。因此，张凯认为，多癌种早期筛查还应该抓住几个主要癌种，才能真正助力癌症防控关口前移。

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